北京地坛医院确诊新冠合并脑炎患者，首次证实 #武汉肺炎 #新型冠状病毒 #武汉疫情 #COVID19 病毒感染中枢神经系统，学术分析这一病例的特殊之处

新冠病毒对神经系统的损害得到临床进一步验证。3月4日，首都医科大学附属北京地坛医院（下称地坛医院）披露，其收治的一例56岁新冠肺炎患者，通过基因测序证实脑脊液中存在SARS-CoV-2（新冠病毒），临床诊断为病毒性脑炎，患者中枢神经系统受病毒侵袭。目前该患者已出院。　　这一新的临床发现引人关注。此前华中科技大学附属协和医院神经内科主任胡波团队曾发表论文《武汉新冠肺炎住院患者的神经系统表现：回顾性病例系列研究》，揭示新冠病毒或对患者神经系统造成伤害，重症患者更易发生急性脑血管疾病、意识障碍等神经系统病变。这些神经系统损伤是否存在永久性损害，尚不明确。

　　地坛医院此次救治的病例再次提示，新冠病毒能直接侵袭患者神经系统。据地坛医院介绍，这名56岁的新冠肺炎患者是1月24日收入院，当时已出现呼吸衰竭，为新冠肺炎危重型患者。治疗三天后，病人病情未能好转，胸部CT显示双肺磨玻璃密度影范围扩大，部分实变影。短暂给予经鼻高流量吸氧后，病人呼吸窘迫仍然没有缓解。后在ICU对病人气管插管治疗。

　　此次疫情中，北京地坛医院早布局、早准备。自1月12日起，医院便开始承担新冠肺炎患者的救治、筛查、隔离工作，收治了北京市第一例确诊病例。当时新发现的病例须报国家卫健委下属CDC进行复核、确诊，1月19日深夜出结果，20日凌晨方对公众披露。

　　前述56岁许姓患者入院治疗是在北京疫情公布后的第四日。这例患者救治工作由地坛医院ICU主任刘景院主持。就在1月24日那天，中国传媒大学教授孙英春也被确诊为“新冠肺炎”重症。他是北京市第35例新冠肺炎确诊患者。孙英春此后曾透露，为了让他能够在密封的ICU病房看到一线风景，刘景院医生曾为他设法打开并固定过ICU病房的窗帘。

　　许姓患者出现呼吸窘迫后，地坛医院在ICU对病人气管插管治疗。96小时后，病人出现神经系统症状，颌面及口角频繁抽搐，还伴随持续的打嗝。医生检查发现，病人颈抵抗阳性，双侧瞳孔等大等圆，对光反射迟钝，四肢肌张力升高，双侧膝反射亢进，双侧巴氏征及踝阵挛阳性。但病人头颅CT显示颅内未见异常，脑脊液生化检测也显示正常。

　　颈抵抗、双侧巴氏征和踝阵挛分别是用以检测患者是否出现颈部神经、运动神经元和中枢神经损伤的指征。

　　地坛医院重症医学科、检验科及中国疾控中心传染病所联合工作组又对采集的病人脑脊液标本进行宏基因组二代测序，排除了其他可能感染的病原体，获得了SARS-CoV-2病毒基因组序列。

　　这名56岁的危重症新冠肺炎患者最终被临床诊断为病毒性脑炎。医护人员在对病人机械通气的同时，又针对病毒性脑炎进行救治。经过治疗，病人肺病影像学逐渐好转，神经系统症状消失。

　　2月10日，病人气管插管拔出，通过鼻导管吸氧。2月18日，也是起病的第32天，病人转出重症监护室。2月25日，病人出院。

　　地坛医院方面表示，自今年1月12日收治2例新冠肺炎疑似病例并于1月20日确诊以来，截至3月4日7时，该院累计收治新冠肺炎患者150人。其中许姓患者是唯一新型冠状病毒性肺炎并脑炎患者。

　　新冠肺炎患者可合并ARDS、心肌损害、凝血功能异常、肾脏损伤、肝脏损害等多脏器损害。地坛医院院方强调，尚未发现有中枢神经系统受累的报道，此次新冠肺炎合并脑炎病例在全球尚属首例报告。

　　刘景院提醒抗疫救治一线中的医护人员，在临床观察中，不乏有颈抵抗，病理征阳性，突发意识障碍甚至昏迷的病例存在。面对此类患者，需要警惕新冠病毒感染可累及中枢神经系统，及时进行脑脊液等相关检查，并完善脑脊液SARS-CoV-2核酸及基因测序等工作，为更全面了解COVID-19做出探索，并积极处理相关神经系统并发症，从而进一步降低危重病人的病死率。

　　新冠病毒对神经系统的损害已现多个病例。上述华中科技大学附属协和医院神经内科主任胡波团队对新冠肺炎住院患者的神经系统研究显示，214名患者中，超过三成的病患出现神经系统症状，具体表现为三类：一是中枢神经系统症状如头痛、头晕、意识障碍、急性脑血管疾病、癫痫等；二是周围神经系统症状如味觉减退、嗅觉减退、食欲减退、神经痛等；三是骨骼肌损伤。

　　胡波团队的研究认为，病人神经系统受到损害或与ACE2（血管紧张素转化酶2）有关。文中提到，ACE2是新冠病毒的功能性受体，即病毒感染细胞的“入口”。这种受体存在于多种人体器官，包括神经系统和骨骼肌，这可能是新冠病毒直接或间接引起神经系统症状的病理机制。此前亦有研究证实SARS（严重急性呼吸系统综合症）和MERS（中东呼吸综合症）均会引起神经损伤。

　　研究者还指出，病人中枢神经受损的比例最高，这可能是新冠病毒通过血行或逆行神经元线路侵犯中枢神经系统，引起中枢神经系统的损伤。

　　地坛医院此次通过基因测序证实病人脑脊液中存在新冠病毒，并引发病毒性脑炎。这为新冠病毒侵袭病人神经系统提供了更多病理研究证据。该结论还有待更多临床数据进行验证。

　　3月3日公布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中，新增加了新冠患者的病理改变，其中也提及，发现病人的脑组织充血、水肿，部分神经元变性。

　　这些新的临床发现，为新冠肺炎患者的救治提供了参考。截至3月3日24时，全国内地现有确诊病例27433例，其中重症病例为6416例。目前救治压力仍然集中在重症及危重症患者。■

对于冠状病毒来说，神经系统受累并非不可能。

至少在SARS、MERS和一些动物冠状病毒病感染中就有发现，虽然比较少见，但是说明冠状病毒引起神经系统损伤是可预期的。

Peripheral nerve disease in SARS: report of a case. ^[1]
Neuroinvasive and neurotropic human respiratory coronaviruses: potential neurovirulent agents in humans. ^[2]
Neurological Complications during Treatment of Middle East Respiratory Syndrome. ^[3]
Neurological Complications of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus: A Report of Two Cases and Review of the Literature. ^[4]
Axonal Transport Enables Neuron-to-Neuron Propagation of Human Coronavirus OC43. ^[5]

动物冠状病毒，比如猫的冠状病毒、鼠的冠状病毒都可以引起神经系统疾病——

Feline coronavirus antibody titer in cerebrospinal fluid from cats with neurological signs. ^[6]
Detection of feline coronavirus in cerebrospinal fluid for diagnosis of feline infectious peritonitis in cats with and without neurological signs. ^[7]
Chemokine CXCL10 and Coronavirus-Induced Neurologic Disease.^[8]

关于神经系统，可能需要科普一下，不然有部分人可能连新闻报道讲述的东西一头雾水。

【一】怎么检测的？

新闻报道里提到了在脑脊液里发现了SARS-CoV-2（新冠病毒）的RNA。

那好，什么是脑脊液？

脑脊液（cerebral spinal fluid，CSF）是一种无色透明的液体，在脑室和脊髓外侧循环的一种体液。

先看一下大脑的大体解剖，学过生物我们知道的有大脑（皮质）、小脑和脑干，脑干往下就是脊髓了。在大脑皮质的下面有比较空洞的地方，这个就是脑室。

再往细了看，这个脑室是曲曲弯弯的，不是一个空袋子在大脑皮质下面。而分隔这个脑室的还有一些重要的脑功能部位，比如下丘脑、垂体、松果体等等。

再往下就要说到CSF，也就是脑脊液了。

脑脊液的主要产生部位就是这个脑室的脉络丛，可以理解为血管和脑组织相互交织组成的一种结构，很容易想到这种组织里是有血液的，血液等体液可以通过这个结构渗透到脑室中，这就产生了脑脊液。

如果脑脊液一直堆在脑室里，那么大脑肯定会“炸”掉（颅内压增高），所以一定要有路径让产生的脑脊液重新进入循环系统（血液、淋巴）。

这个循环路径就是从侧脑室脉络丛出发，先从比较窄的室间孔进入第三脑室、再经过中脑水管进入第四脑室，总之在大脑皮质下面的路径是曲曲弯弯的。从第四脑室正中孔就出了大脑，进入了蛛网膜下腔，蛛网膜是一种围绕整个中枢神经系统的膜，所以脊髓也在这层膜之下，从大脑出来的脑脊液会进入脊髓并绕过整个脊髓后重新回到大脑，但是不是进入脑室，而是大脑皮层的外部，在皮层的特殊地方有一种结构叫蛛网膜粒，这是一种特化结构，在这里脑脊液就可以进入血液了，重新参与体液循环。

了解了脑脊液的循环路径，我们就清楚了，如果大脑里有病毒感染，那么病毒释放到脑脊液后肯定会在脊髓外部的脑脊液里能检测到，因为整个中枢神经系统是一体的。

所以，临床上对脑脊液的采集也是从脊椎着手。

不知道有没人吃过“羊蝎子”，这就是典型的脊椎骨了。

脊椎按照位置可以分为颈椎、胸椎、腰椎和骶椎，颈椎有7节椎骨、胸椎12节、腰椎5节，而骶椎包括两部分，一部分是五块骶骨融合的，另一部分是三块尾骨融合的。

对脊椎进行穿刺就可以将脑脊液引出来了，临床上一般都是在腰三腰四直接进针，也就是腰椎穿刺（俗称“腰穿”）。患者一般采取的姿势是侧卧屈膝，使腰椎间隙增大便于进针，进针后一般抽出内管，让脑脊液滴出来用于后续检查（或者直接这样降低颅内压）。

脑脊液科普结束

【二】那我们现在要问，脑脊液里出现了新冠病毒，那病毒是怎么进入中枢神经系统的？

病毒引起的脑炎统称“病毒性脑炎”，是一类比较难缠的疾病，因为恢复不好会有比较严重的后遗症，包括而不限于失语、偏瘫，甚至死亡。

病毒进入中枢神经系统至少有两种途径：一种是直接通过神经纤维，从外周神经直接进入中枢；另一种是在大脑的血脑屏障通透性增加的情况下，通过血循环中的病毒进入中枢。

【2.1】通过神经纤维直接进入大脑的病毒，典型的是单纯疱疹病毒和狂犬病毒。单纯疱疹病毒性脑炎基本上是致死的，非常严重。狂犬病就更不用提了，发病后的病死率接近100%。

神经元是特化的长长的细胞，有一端细胞体，另一端是突触，突触下接另一个神经元的胞体，神经冲动的电信号就是通过这些纤维传递的。

而胞体和突触之间这么长的距离有一条“高速公路”，就是微管蛋白，上面的马达蛋白可以运载“货物”在胞体和突触之间转运。而病毒可以利用这条“高速公路”。

而前面的文献中有一篇“Axonal Transport Enables Neuron-to-Neuron Propagation of Human Coronavirus OC43”轴突传输支持人冠状病毒 OC43 从神经元到神经元的传播。

也就是说神经元内的微管蛋白上可以运输冠状病毒OC43，这种方式和狂犬病毒入侵神经系统的方式一致。

新冠病毒有没有这个可能？值得进一步研究确定。

【2.2】通过血液循环进行中枢神经系统的典型病毒就是乙型脑炎（日本脑炎病毒，JEV）了。

乙型脑炎是一种通过蚊子叮咬传播的疾病，绝大多数患者是隐性感染（无症状），但是极少部分人会出现脑炎症状，这部分患者的预后比较差。

乙型脑炎病毒通过蚊子叮咬后在局部皮肤的免疫细胞血管细胞内增殖，之后释放入血在全身的单核巨噬细胞内复制增殖，第二次释放入血，这部分可能会通过产生的细胞因子引起血脑屏障通透性增加，进而引起病毒进入大脑，引起病毒性脑炎。

所以也不能排除新冠病毒是否通过这种方式进入中枢神经系统引起脑炎的。

对了，关于血脑屏障多提一句——

血脑屏障（BBB）是相对于普通的毛细血管来说的。毛细血管就是一种很细，只能容纳一个红细胞通过的小血管。这种血管的血管壁是非常薄的，只有一层血管内皮细胞。外面再有血管支持细胞——周细胞的帮助。但是血脑屏障（BBB）除了血管内皮细胞和周细胞之外还有一圈星形胶质细胞组成的“护盾”，所以通透性比普通的毛细血管要弱。

但是如果BBB的结构被破坏，其他免疫细胞就可以进入，而如果病毒在神经元中复制，免疫细胞造成的炎症就会对大脑有较重的损伤。

再回到地坛医院的病例和第七版诊疗方案上——